בשנת 1956 הגיעו לנתיבות ראשוני המתיישבים מארצות המג`רב העולים הועמסו על משאיות חתומות והובלו באישון לילה אל מחוז כיסופים. רבים מהם האמינו כי הם עולים להתיישב בירושלים, אולם הם הובלו בחסות החשיכה לעיירה נתיבות.

במפגש עם אדמת הלס הרכה בנתיבות, בערבות הנגב, לא היה כדי להקהות את עצמת הכאב.
הימים נקפו והשבועות חלפו ומרבית העולים השלימו עם המציאות, ובאותם ימים, אף החלו להתיישב בה משפחות חדשות.
אוהל, צריף ופחון עם חלקת קרקע ומשק עזר, היוו את המסד להתפתחותה של נתיבות.

כבר בקיץ 1948 החלה ממשלת ישראל הזמנית בתכנון תוכנית אב להתיישבות ופיזור אוכלוסין בישובי הנגב, ובשנת 1949 הופקד משרד הפנים על התכנון הארצי.

גישת המתכננים הייתה לאכלס אזורים "מאוזנים " עם מדרג יישובי הכולל קיבוצים ומושבים, במרכזם מרכז אזורי ומוקד לפעילות כלכלית – חברתית, קהילתית ותעשייתית לכל הישובים החקלאיים הסמוכים אליו.

במסגרת מדיניות התכנון, חולק הנגב לארבע נפות.
נתיבות הוצבה במרכזה של הנפה שהשתרעה בין שדרות בצפון, לאופקים בדרום, כאשר באר שבע משמשת כעיר מחוז לכל יישובי הנגב. הקמתה של נתיבות השתלבה בתכנית המחלקה להתיישבות.

המתכננים דאוי וגליסקמן. (1949), ביקשו להקים מרכזים עירוניים סמוך לכפרים הערביים שננטשו במלחמת השחרור; קרית גת (פלוג`ה), אופקים (עיארה), שדרות (ברייר), ונתיבות (מוחרקה).
לפנים הייתה העיר עזה – עיר ראשה לאזור כולו. אך בימים ההם הייתה עזה מעבר לגבול, תחת השלטון המצרי ולכן הוכרזה באר שבע כעיר המחוז לנגב.

לאחר מלחמת ששת הימים , שבה עזה ותפסה את מקומה כעיר אזורית הנמצאת בהדדיות ובקשרי גומלין גבוהים עם נתיבות ואזוריה.
בראשית הקמת המדינה הועסקו תושבי נתיבות והאזור בעבודות בנייה ופיתוח, במפעלי השקיה ובסלילת כבישים ובהכשרת קרקעות לחקלאות.
באותם הימים הוקמו באזור מחנות עבודה, בהם שוכנו עובדים ממרכז הארץ. ואולם, עם סיום העבודות, שבו עובדי המחנות למרכז הארץ ולא תרמו לאכלוסו של הנגב.
עבודות הפיתוח והתשתיות הניבו פוטנציאל תעסוקתי גבוה וראשוני נתיבות השתלבו במערך התעסוקה ובנו עתידם על כך.
עם גמר העבודות בתשתיות, נאלצו תושבי נתיבות לשנות את כיווני התעסוקה ויצאו לעבודות יזומות או חקלאיות עונתיות במשקים החקלאיים. לפיכך, נוצרו כיסי אבטלה עונתיים שהשפיעו על תפקוד העיירה.

עם פתיחת שערי עזה, לאחר מלחמת ששת הימים, עמדה נתיבות בצומת דרכים חיונית ונרתמה בגין הקשר למרכזים העירוניים עזה ובאר שבע.
במהלך שנות ה- 80 חל משבר קשה בענפי החקלאות בישובים החקלאיים בסביבת נתיבות, ולפיכך נאלצו בני המושבים לצאת למגורים מחוץ למושבים .
באופן טבעי הייתה נתיבות כר התיישבות לבני המושבים ולפיתוח ענפי פעילות כלכלית חלופית לענפי החקלאות.
עם תנופת העלייה וקליטת עולים חדשים מחבר העמים ומאתיופיה, חל גידול בהיקף האוכלוסין המהווים כיום מרכיב משמעותי באוכלסיית העיירה.
במשך שנות קיומה, נקשרה נתיבות לתרבות הערצת קדושים. אלה, מהווים כיום מוקד משיכה לאוכלסיות רבות ומגונות.